张宏恺

教授、博士生导师，国家“四青”人才，药物化学生物学全国重点实验室固定研究人员，国家重点研发计划项目负责人，南开大学百名青年学术带头人，国药中生-南开大学联合研发中心首席科学家，南开大学生命科学学院实验平台主任，上海科技大学免疫化学研究所客座教授。 围绕生物技术创新、生物药物与肿瘤微环境互作机制解析、创新生物药管线开发三个紧密联动的研究维度，开展抗体药物、基因治疗、细胞治疗等生物技术药物（重点为抗肿瘤生物药）的研发及作用机制探究。研究坚持临床转化导向，同时重视基础研究在破解药学难题、驱动药物创新中的价值，尝试实现基础研究与应用研究双向赋能。 作为第一作者和通讯作者在中科院1区影响因子>10期刊发表研究论文27篇，近5年以通讯作者（含共同通讯）在 Nature Communications、Science Advances、Cell Reports Medicine、Molecular Therapy、Journal for ImmunoTherapy of Cancer 等 IF>10 中科院一区期刊发表高水平论文22 篇，研究成果获 Nature Reviews Drug Discovery、Nature Reviews Urology 、Nature Reviews Methods Primers、Nature Medicine、Immunity等顶刊正面评述。授权发明专利5 项，推动5项候选药物或疗法完成I期临床或临床研究，主持国家重点研发计划项目获评优秀结题。 学生培养：博士生毕业去向：国内科研院所、头部药企、三甲医院等；硕士生去向：前往卡罗琳斯卡医学院、香港大学、复旦大学、上海科技大学等国内外知名高校继续深造，或就职于药企、中学、政府机构等。

2004/9-2009/7，南开大学，生物化学与分子生物学，博士 （导师：曹又佳 博士）；2000/9-2004/7，南开大学，生物科学，学士。

2023/8- 南开大学， 药物化学生物学全国重点实验室和生命科学学院，教授；2016/5-2023/7， 南开大学，药物化学生物学国家重点实验室，特聘研究员；2013/10-2016/4，美国The Scripps Research Institute， 高级科学家； 2009/9-2013/9， 美国The Scripps Research Institute， 博士后 （导师：Richard A. Lerner 博士）。

研究方向：

（1）创新药物发现改造技术，支撑生物药研发。

（2）解析肿瘤免疫治疗耐药机制，为新型抗肿瘤药物研发提供新策略。

（3）依托技术与机制双重创新，研发创新生物药候选分子。

（1）创新药物发现改造技术，支撑生物药研发。

留美工作期间，建立基于功能的抗体与多肽筛选技术体系(PNAS. 2011/ 2012,第一作者;Chem. Biol. 2013,第一作者;Angew. Chem. 2016,第一作者)等国际权威期刊；依托该技术研发GLP-1R 偏爱性激动剂P5多肽，为多款GLP1RA获批药物提供了理论支撑与首次概念验证(Nat. Commun. 2015,第一作者)。

回国后，拓展功能抗体筛选技术，发明基于微流控技术超高通量功能抗体筛选平台；依托该平台突破肿瘤免疫激动剂抗体高效筛选（Sci. Adv. 2021, 独立通讯)与患者外周血稀有中和抗体快速分离（Nat. Commun. 2021/2025, 共同通讯)，形成从技术创新、平台构建到应用突破的完整创新链条，获Nature Reviews Drug Discovery等期刊论文积极评价；基于不同内吞受体建立靶向蛋白降解双特异性抗体平台用于致病抗原降解和肿瘤疫苗并解析了降解型抗体药效的决定性因素，提出了优化该类药物的策略(Nat. Commun. 2025, 最后通讯; Mol. Ther. 2024,共同通讯；2025年中国药学大会生化生物技术与核酸分论坛报告)。

部分研究成果

(1) Y Wang, et al. High-throughput functional screening for next-generation cancer immunotherapy using droplet-based microfluidics. Sci Adv. 2021; 7(24): eabe3839. Doi: 10.1126/sciadv.abe3839.  独立通讯

构建了基于微流控平台的百万级通量功能抗体筛选体系，成功实现对CD40激动剂抗体、OX40激动剂抗体与Her2×CD3双特异性T细胞衔接器的高效筛选，为免疫调节抗体及双特异性抗体的快速研发提供了关键技术支撑。

(2) Y Guo, et al. A SARS-CoV-2 neutralizing antibody with extensive Spike binding coverage and modified for optimal therapeutic outcomes. Nat Commun. 2021; 12(1): 2623. Doi: 10.1038/s41467-021-22926-2. 共同通讯

基于微流控技术从患者外周血中开展中和性抗体筛选，成功从新冠康复者体内分离中和抗体，并完成I期临床试验。

(3) Zhao Z, Yang Q, Liu X, et al. The crystal structure of coronavirus RBD-TMPRSS2 complex provides basis for the discovery of therapeutic antibodies. Nat Commun. 2025; 16(1): 6636. Doi: 10.1038/s41467-025-62023-2. 共同通讯

基于噬菌体展示与酵母展示技术的抗体发现及亲和力成熟平台。

(4) Du M, Li N, Li T, et al. Chimeras co-targeting antigens and FcγRIIb trigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates. Nat Commun. 2025; 17(1): 514. Doi: 10.1038/s41467-025-67207-4. 最后通讯

发展了基于双特异性抗体的LYTAC技术体系，系统揭示了决定其药效发挥与体内半衰期的关键调控机制，为该类靶向降解药物的理性设计与优化奠定了重要理论基础。

(5) Chen D, Zhao Y, Li M, et al. A general Fc engineering platform for the next generation of antibody therapeutics. Theranostics. 2021; 11(4): 1901-1917. Doi: 10.7150/thno.51299. 最后通讯

整合蛋白工程与糖工程双重改造技术，构建了高效的抗体Fc工程专用平台。基于该平台筛选获得功能优化的Fc片段，并精准应用于Her2、CD20、CD40等多款靶向抗体，显著提升了抗体的生物学功能。

(6) Li N, Gong N, Duan B, et al. Reduction of circulating IgE and allergens by a pH-sensitive antibody with enhanced FcγRIIb binding. Mol Ther. 2024; 32(10): 3729-3742. Doi: 10.1016/j.ymthe.2024.08.029. 共同通讯

(7) J Zhao, et al. Single-cell data-driven design of armed oncolytic virus to boost cooperative innate-adaptive immunity against cancer. Mol Ther. 2025; 33(2): 703-722. Doi: 10.1016/j.ymthe.2024.12.017.  最后通讯

理性设计改造溶瘤病毒：阐明肿瘤微环境中T细胞浸润与活化、巨噬细胞极化及树突状细胞成熟是调控溶瘤病毒抗肿瘤效果的三大关键因素，并据此优化溶瘤病毒携带的外源基因及其组合。

(8) Zhang L, Wang W, Wang R, et al. Reshaping the Immune Microenvironment by Oncolytic Herpes Simplex Virus in Murine Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Mol Ther. 2021; 29(2): 744-761. Doi: 10.1016/j.ymthe.2020.10.027. 共同通讯

基于CRISPR/Cas9编辑溶瘤病毒，并首次通过单细胞转录组测序剖析其对肿瘤微环境的影响机制。

(9) R Wang, et al. CD40L-armed oncolytic herpes simplex virus suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma by facilitating the tumor microenvironment favorable to cytotoxic T cell response in the syngeneic mouse model. J Immunother Cancer. 2022; 10(1): e003809. Doi: 10.1136/jitc-2021-003809. 共同通讯

DC成熟是溶瘤病毒激活抗肿瘤免疫的“启动开关”。

(10) Li Y, Zhang H, Wang R, et al. Tumor Cell Nanovaccines Based on Genetically Engineered Antibody-Anchored Membrane. Adv Mater. 2023;35(13):e2208923. Doi: 10.1002/adma.202208923. 共同通讯

(11) H Zhang, et al. Autocrine selection of a GLP-1R G-protein biased agonist with potent antidiabetic effects. Nat Commun. 2015; 1(6): 8918.1. Doi: 10.1038/ncomms9918.  第一作者

首次报道偏向型GLP-1R激动剂，为药物研发提供了新方向，基于该理论，多款偏向性GLP‑1RA已获批上市，如礼来Tirzepatide（替尔泊肽）、先为达Ecnoglutide（埃诺格鲁肽）。

 

（2）解析肿瘤免疫治疗耐药机制，为新型抗肿瘤药物研发提供新策略。

针对肿瘤免疫药物临床应用中的有效率低共性难题开展机制研究：阐明有效患者和小鼠模型中肿瘤细胞免疫原性死亡和T细胞激活释放IFN gamma 诱导NOS2+ CXCL9+巨噬细胞，其通过NOS2方式直接肿瘤杀伤，增敏OX40抗体疗效的机制(Cell Rep.Med. 2026, 独立通讯)；解析癌症中肿瘤浸润B细胞特征，提出B细胞靶向抗体增敏策略（在投；2026年药学学报药学前沿学术研讨会生物药分论坛报告）；揭示3个溶瘤病毒治疗中树突状细胞负向调控机制，为增强局部给药（瘤内注射、瘤周给药）诱导的远端效应（Abscopal Effect；处理一处原发病灶，未接受任何处理的远处转移瘤灶同步缩小甚至消退的全身性抗肿瘤免疫现象）提供理论基础，助力解决溶瘤病毒疗法最大痛点(J Immunother Cancer 2025, 独立通讯；Mol. Ther.2021/2025, 共同/最后通讯; J Immunother Cancer 2022, 共同通讯；多篇在投)；创新溶瘤病毒与CAR-T协同治疗体系，显著放大树突状细胞介导的抗原表位扩散级联反应（Epitope Spreading，针对单一抗原靶向治疗后诱导生成多株全新抗原特异性T细胞克隆，持续拓宽免疫识别靶点的级联免疫应答过程），缓解实体瘤异质性带来的免疫逃逸问题，改善肿瘤免疫抑制微环境，突破传统CAR-T用于实体瘤治疗的多重技术壁垒（修回）。

部分研究成果

(1)Liu Y,Zhao J,et al. Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-Derived IFNγ Elicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy. Cell RepMed. 2026;Doi:10.1016/j.xcrm.2026.102699.独立通讯

针对OX40激动剂抗体临床应答率偏低的瓶颈，揭示NOS2⁺肿瘤杀伤性巨噬细胞是决定其疗效的关键免疫亚群，阐明了该亚群的核心功能与分子调控机制，为优化OX40抗体联合用药策略提供了理论依据。

(2)Li F, Chen J, Li Y, et al. Oncolytic virus-induced IL-1β+monocyte-IL-6+ CAF axis suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity in pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2025;13(11):e013175. Doi:10.1136/jitc-2025-013175.独立通讯

溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞释放DAMPs/PAMPs，经TLR4/AIM2通路诱导单核细胞分泌IL-1β，进而激活CAF产生IL-6；IL-6可抑制树突状细胞成熟并阻断T细胞活化，构成一条关键的溶瘤病毒免疫抵抗通路。而CD40激动剂联合FLT3L或IL-6中和抗体，能够恢复引流淋巴结中DC的成熟与功能，重新激活适应性免疫，从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤效果。

(3)Liu S, Li F, Ma Q, et al. OX40L-Armed Oncolytic Virus Boosts T-cell Response and Remodels Tumor Microenvironment for Pancreatic Cancer Treatment. Theranostics. 2023;13(12):4016-4029. Doi:10.7150/thno.83495. 共同通讯

在溶瘤病毒抗肿瘤治疗过程中，胰腺癌肿瘤微环境内CAFs来源的IL-6可驱动肿瘤浸润巨噬细胞向免疫抑制型M2样肿瘤相关巨噬细胞极化，IL-6中和抗体与抗PD-1免疫检查点抗体的联合应用，能够显著提升溶瘤病毒在胰腺癌小鼠模型中的抑瘤效果，为胰腺癌临床治疗提供了联合治疗新策略。

(4)Peng X. et al. Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection. Cell Rep Med. 2025; 6(11):102458. Doi:10.1016/j.xcrm.2025.102458.共同通讯

揭示T细胞功能失调与SFTS患者死亡的显著关联，评估了不同免疫检查点抗体并设计了一种靶向病毒包膜糖蛋白Gn的双特异性T细胞衔接器，为SFTS治疗提供新策略。

 

 

（3）依托技术与机制双重创新，开发5款创新生物药候选分子。

基于微流控平台研发低亲和力但高活性OX40激动剂抗体，为全球首个完成I期临床试验的低亲和力OX40抗体(J Immunother Cancer 2026, 最后通讯)；疫情期间，团队依托微流控平台完成新冠中和抗体中美I期临床试验；研发CLL-1CAR-T 疗法，开展成人急性髓系白血病首次人体临床试验，疗效显著（JHO，2022/2025，共同通讯），获Nature Medicine等期刊正面评述；机器学习算法优化CAR-T 抗体筛选已完成初步临床验证（在投，2026年第四届津门血液细胞免疫治疗与干细胞移植大会报告）；提出“溶瘤病毒重编程肿瘤细胞为人工抗原呈递细胞”策略(Mol. Ther. 2022, 最后通讯)，获得Nature Reviews Urology等期刊论文积极评价，向CDE提交临床试验沟通申请。

部分研究成果

(1)Zhao J,Zhang D. et al. HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering. J Immunother Cancer. 2026.最后通讯

研发低亲和力OX40激动剂抗体，是全球首款进入临床试验阶段的低亲和力OX40激动剂抗体，明确了该类抗体兼具更优异的激动剂活性与调节性T细胞清除能力的作用机制，修正了抗体设计领域中“亲和力等同于药效”的传统设计思路。

(2)X Jin, et al. First-in-human phase I study of CLL-1 CAR-T cells in adults with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):88. Doi:10.1186/s13045-022-01308-1.共同通讯

靶向CLL1的CAR-T细胞疗法在复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者中展现出显著疗效。

(3)Zhang X, Lu W, Zhang W, et al. Updated data of CLL1 CAR-T cell therapy in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2025;18(1):112. Doi:10.1186/s13045-025-01764-5.共同通讯

(4)K Ye, et al. An armed oncolytic virus enhances the efficacy of tumor-infiltrating lymphocyte therapy by converting tumors to artificial antigen-presenting cells in situ. Mol Ther. 2022;30(12):3658-3676. Doi:10.1016/j.ymthe.2022.06.010.最后通讯

提出“OX40激动剂/IL-12武装溶瘤病毒将肿瘤细胞原位重编程为人工抗原呈递细胞”的策略，该策略对应专利已转让至国药集团，并申报临床试验。

 

 

 

学术任职

中国药学会生化与生物技术药物专业委员会  青年委员

中国医药生物技术协会临床前评价技术专业委员会  常务委员

中国医药生物技术协会生物制药技术分会委员

天津市细胞生物学学会  理事

天津市生物化学与分子生物学会 理事

天津市医疗健康学会血液病学专委会委员等

生物化学，生科专业核心课程，获评国家级一流本科课程      

生物医药与健康，伯苓班必修课，结合基础理论和应用案例讲解肿瘤免疫