生命科学学院

科研成果

主要从事线粒体、高尔基动态调控与天然免疫应答、泛素化修饰与肿瘤的机制研究。近年来在细胞自噬体膜运输调控、低氧应激调控肿瘤发生机制、高尔基动态调控、线粒体自噬和细胞凋亡分子机制等方面的研究取得了重大进展。在国际顶级期刊杂志Nature Cell Biology、Molecular Cell、Cell Research、EMBO J，Cell Reports等发表了30余篇论文, 其中他引次数超过100次论文有8篇。

亮点总结：

1、线粒体自噬调控机制：研究工作发现低氧应激诱导线粒体自噬受体FUDNC1的磷酸化反馈调控新机制，筛选和鉴定了参与调节自噬的激酶和磷酸酶，为线粒体质量控制提供了全新的认识(Molecular Cell 2014, 他引516)。同时知名专家Koji在Cell Research综述评价我们研究工作为线粒体自噬的重要信号通路之一。同时解析了FUNDC1与LC3相互作用分子细节及其调控机制(Autophagy 2016,他引105)。进一步解析应激状态下，线粒体磷酸酶-PGAM5通过改变其自身二聚体或多聚体转变，进而选择性结合并去磷酸化BCL-xL或FUNDC1，诱导线粒体走向分裂、自噬或凋亡等不同命运的分子机制(Cell Death & Differentiation 2020 他引97 & Frontiers in Cell &Developmental Biology 2020,他引344)；发现FUNDC1介导线粒体自噬参与调控肾脏间质细胞EPO产生，揭示了线粒体质量控制是引起肾性贫血中的关键作用(eLife 2021,他引10; 最近解析了饱和脂肪酸-棕榈酸促进FUNDC1降解来抑制线粒体自噬的分子机制，并发现关键分子溶血磷脂酰肌醇LPI调控线粒体功能与NASH的内在联系，为NAFLD的治疗提供了的非常重要的依据(EMBO reports 2023,他引3)。发现了ROS介导线粒体自噬过程中，通过激活E3泛素链酶MULAN调控ULK1蛋白媒体降解新机制（Autophagy 2015,他引138）；发现caspase切割Beclin1介导细胞凋亡与自噬的转换机制（Protein Cell 2010,他引264）

2、低氧应激调控Hippo信号通路活性机制：Hippo信号通路在细胞生长、增殖与凋亡、细胞干性维持和组织再生等过程中发挥关键作用。细胞外环境因子如何激活和抑制Hippo通路活性的分子机制一直是该领域内的热点和难点。研究发现低氧应激通过泛素连接酶SIAH2介导Hippo信号通路活性，以及SIAH2通过YAP调控HIF1α信号通路。研究结果开创性地发现并证实低氧微环境如何调控Hippo和HIF1α信号通路相互作用内在联系及其促进肿瘤发展的重要机制(Nature Cell Biology 2015,他引245)。同时被著名杂志Science Signaling杂志highlight该研究内容。后续研究进一步发现Zyxin参与介导SIAH2对Hippo信号通路活性调节，研究的意义在于发现和建立了这种泛素化质量调控机制与乳腺癌的恶性程度和转移具有高度相关性(Nature Communications 2016,他引 100)。

3、ATG9A与高尔基动态调控新机制：ATG9A作为细胞自噬ATG家族蛋白中唯一的膜蛋白，为自噬体的形成提供了膜的来源，对细胞自噬的起始具有重要作用。研究发现并证实在mATG9蛋白的N末端具有两个保守的分选信号参与其在不同细胞器的分选，以及这个过程受到激酶Src和ULK1对其的磷酸化调控，协同促进在饥饿条件诱导的mATG9膜泡运输和细胞自噬的发生起始过程。该研究结果不仅证明了细胞自噬膜的来源问题，而且阐释了细胞自噬的一种双重开关的调控模式，即通过两个激酶协同作用精密调控了细胞在不同营养条件下细胞自噬的水平，对于细胞适应不同的生长环境条件具有重要的生理意义(Cell Research 2017,他引167)。论文同时得到领域知名专家Daniel. J. Klionsky在同一期杂志Highlight该论文的研究意义和重要性。最新研究发现E3泛素连接酶MARCH9能够使ATG9A发生K63位泛素化修饰，进而与维持高尔基体片层结构的蛋白GRASP55互作，并抑制GRASP55的寡聚化，抑制了GRASP55连接高尔基体片层的作用，最终引起高尔基体片段化。研究的意义是发现了ATG9A的泛素化修饰水平变化调控高尔基体片段化的过程，解释了高温影响高尔基体形态结构的具体机制，并拓展了ATG9A非自噬功能的认识 (Cell Reports 2022,他引5)。

4、蛋白泛素化修饰与疾病: 发现Parkin调控细胞自噬关键分子p62的泛素化降解机制，及其在大脑皮层和黑质中Parkin功能丧失导致p62累积促进多巴胺神经元死亡的机制，即Parkin功能的丧失，使p62的蛋白酶体降解途径受到抑制，p62的累积促进Caspase 8的剪切并使之激活，进而导致了多巴胺神经元的死亡，提示Parkin/p62在帕金森疾病发生中的关键作用(Protein Cell 2016,他引97)。解析了低氧应激通过E3泛素连接酶SIAH2和去泛素化酶OTUD5协同调控肿瘤调控因子DBC1泛素化修饰的降解机制，以及在乳腺癌患者中高度相关性，揭示了低氧微环境调控肿瘤细胞应答的分子机理（eLife 2022,他引6）。

5、线粒体与免疫应答调控：主要揭示了一条新的响应肿瘤低氧微环境的通路Hypoxia-SIAH2-NRF1，通过调控肿瘤细胞内线粒体生物发生影响线粒体功能，改变肿瘤组织低氧区域的代谢方式，通过释放的乳酸和PGE2等小分子代谢物极化M2型TAMs，促进肿瘤组织内部重建。另外，更有意义的发现是抑制低氧下NRF1的泛素化降解，能够促进肿瘤细胞的凋亡敏感性，增加肿瘤细胞的凋亡，同时抑制了TAMs对肿瘤组织内凋亡细胞的吞噬清除，因此揭示了低氧调控的线粒体生物发生影响肿瘤发展的分子机制(Nature Communications 2019,他引61)。发现线粒体发生调控因子NRF1，在宿主如巨噬细胞应对外界病原体（RNA或者DNA病毒）感染过程中通过线粒体稳态参与巨噬细胞的免疫应答的抑应答，一方面通过上调控线粒体的生物发生促进损伤线粒体的修复而抑制mtDNA/mtROS的释放，有效地抑制体内免疫过度激活；另外可以促进TBK1的激活并磷酸化NRF1 Ser318/384，并特异性介导TFAM的转录稳定mtDNA，因此解析了线粒体生物发生过程与天然免疫应答中天然免疫系统的内在联系，并阐释细胞内重要细胞器参与调控宿主应对外界病原体刺激的新机制(The EMBO Journal 2023,他引2)。

代表性论文：

1) Zhao T, Zhang J, Lei H, Meng Y, Cheng H, Zhao Y, Geng G, Mu C, Chen L, Liu Q, Luo Q, Zhang C, Long Y,Su J, Wang Y, Li Z, Suan J, Chen G, Li Y, Liao X, Shang Y, Hu G, Chen Q, Zhu Y*. NRF1-mediated Mitochondrial Biogenesis Antagonizes Innate Antiviral Immunity. The EMBO Journal, 2023: e113258.

2) Chen L, Zhang Q, Meng Y, Zhao T, Mu C, Fu C, Deng C, Feng J, Du S, Liu W Geng G, Ma K, Cheng H,Liu Q, Luo Q, Zhang J, Wang H,Liu Y, Lin J*, Chen G, LAM Sin Man, Shui G, Zhu Y*, Chen Q*. Saturated fatty acids increase LPI to reduce FUNDC1 dimerization and stability and mitochondrial function. EMBO reports 2023, 24(4):e54731.(IF=9.071,他引3)

3) Meng Y, Luo Q, Chen Q, Zhu Y*: A noncanonical autophagy function of ATG9A for Golgi integrity and dynamics. Autophagy 2023, 19(5):1607-1608. (Autophagic Punctum DOI :10.1080/15548627.2022.2131244)

4) Luo Q, Liu Q, Cheng H, Wang J, Zhao T, Zhang J, Mu C, Meng Y, Chen L, Zhou C, Meng Y, Lei H, Yang J, Chen G, Li Y, Chen Q*, Zhu Y*: Nondegradable ubiquitinated ATG9A organizes Golgi integrity and dynamics upon stresses. Cell Reports 2022, 40(7):111195.(IF=9.995，他引5)

5) Liu Q, Luo Q, Feng J, Zhao Y, Ma B, Cheng H, Zhao T, Lei H, Mu C, Chen L, Zhao Y, Meng Y, Zhang J, Long Y,Su J, Chen G, Li Y,Gang Hu, Chen Q, Zhu Y*. Hypoxia-induced proteasomal degradation of DBC1 by SIAH2 in breast cancer progression. eLife 2022, 11. (IF=8.713,他引6)

6) Geng G, Xu C, Peng N, Li Y, Liu J, Wu J, Liang J, Zhu Y*, Shi L*. PTBP1 is necessary for dendritic cells to regulate T-cell homeostasis and antitumour immunity. Immunology 2021, 163(1):74-85. (IF=7.397,他引17 )

7) Geng G, Liu J, Xu C, Pei Y, Chen L, Mu C, Wang D, Gao J, Li Y, Liang J,Zhao T, Zhang C, Zhou J, Chen Q, Zhu Y*, Shi L*. Receptor-mediated mitophagy regulates EPO production and protects against renal anemia. eLife 2021, 10. (IF=8.140,他引10)

8) Ma K, Zhang Z, Chang R, Cheng H, Mu C, Zhao T, Chen L, Zhang C, Luo Q, Lin J*, Zhu Y*, Chen Q*, Dynamic PGAM5 multimers dephosphorylate BCL-xL or FUNDC1 to regulate mitochondrial and cellular fate. Cell Death & Differentiation 2020, 27(3):1036-1051. (IF=15.828,他引97)

9) Ma K, Chen G, Li W, Kepp O, Zhu Y*, Chen Q*: Mitophagy, Mitochondrial Homeostasis, and Cell Fate. Frontiers in Cell & Developmental Biology 2020, 8:467. (Invited review, IF=6.684,他引344)

10) Ma B#, Cheng H#, Mu C, Geng G, Zhao T, Luo Q, Ma K, Chang R, Liu Q, Gao R,Ma K, Han J, Chen L, Zhu Y*, Chen Q*: The SIAH2-NRF1 axis spatially regulates tumor microenvironment remodeling for tumor progression. Nature Communications 2019,10(1):1034 (IF=12.121,他引61)

11) Zhou C, Ma K, Gao R, Mu C, Chen L, Liu Q, Luo Q, Feng D, Zhu Y*, Chen Q*. Regulation of mATG9 trafficking by Src- and ULK1-mediated phosphorylation in basal and starvation-induced autophagy. Cell Research 2017, 27(2):184-201. (IF=15.606,他引176)

12) Chen L, Ma K, Han J, Chen Q, Zhu Y*. Monitoring Mitophagy in Mammalian Cells. Methods in Enzymology 2017, 588:187-208.

13) Ma B#, Cheng H, Gao R, Mu C, Chen L, Wu S, Chen Q, Zhu Y*. Zyxin-Siah2-Lats2 axis mediates cooperation between Hippo and TGF-beta signalling pathways. Nature Communications 2016, 7:11123.(IF=12.121,他引99)

14) Kuang Y#, Ma K#, Zhou C, Ding P, Zhu Y*, Chen Q*, Xia B*. Structural basis for the phosphorylation of FUNDC1 LIR as a molecular switch of mitophagy. Autophagy 2016, 12(12):2363-2373. (IF=9.018,他引101)

15) Song P, Li S, Wu H, Gao R, Rao G, Wang D, Chen Z, Ma B, Wang H,Sui N, Deng, H, Zhang Z, Tang T, Tan Z, Han, Z. Lu T, Zhu Y*, Chen Q*: Parkin promotes proteasomal degradation of p62: implication of selective vulnerability of neuronal cells in the pathogenesis of Parkinson's disease. Protein & cell 2016, 7(2):114-129. (IF=5.374,他引97)

16) Ma B, Chen Y, Chen L, Cheng H, Mu C, Li J, Gao R, Zhou C, Cao L, Liu J, Zhu Y*, Chen Q*, Wu S*. Hypoxia regulates Hippo signalling through the SIAH2 ubiquitin E3 ligase. Nature Cell Biology 2015, 17(1):95-103. (IF=20.060,他引245)

17) Li J, Qi W, Chen G, Feng D, Liu J, Ma B, Zhou C, Mu C, Zhang W, Chen Q*, Zhu Y*. Mitochondrial outer-membrane E3 ligase MUL1 ubiquitinates ULK1 and regulates selenite-induced mitophagy. Autophagy 2015, 11(8):1216-1229. (IF=11.423,他引138)

18) Chen G, Han Z, Feng D, Chen Y, Chen L, Wu H, Huang L, Zhou C, Cai X, Fu C, Duan L, Wang X, Liu X, Shen Y, Zhu Y*, Chen Q*: A regulatory signaling loop comprising the PGAM5 phosphatase and CK2 controls receptor-mediated mitophagy. Molecular Cell 2014, 54(3):362-377. (IF=15.28,他引516)

19) Zhu Y, Chen G, Chen L, Zhang W, Liu L, Feng D, Chen Q. Monitoring Mitophagy in Mammalian Cells. Methods in Enzymology 2014, 547: 39-55. (IF=2.194，他引27)

20) Liu J, Mu C, Yue W, Li J, Ma B, Zhao L, Liu L, Chen Q, Yan C, Liu H, Hao X, Zhu Y*. A diterpenoid derivate compound targets selenocysteine of thioredoxin reductases and induces Bax/Bak-independent apoptosis. Free Radical Biology & Medicine 2013,63: 485-494.( IF=5.710,他引29)

21) Zhu Y#, Li M#, Wang X, Jin H, Liu S, Xu J*, Chen Q*. Caspase cleavage of cytochrome c1 disrupts mitochondrial function and enhances cytochrome c release. Cell Research 2012,22: 127-141 (IF=11.981,他引55)

22) Ni B#, Ma Q#, Li B, Zhao L, Liu Y, Zhu Y*, Chen Q*. Phenylarsine oxide induces apoptosis in Bax- and Bak-deficient cells through upregulation of Bim. Clinical Cancer Research 2012, 18(1):140-151. (IF=7.837,他引15)

23) Zhao L#, He F#, Liu H#, Zhu Y#, Tian W, Gao P, He H, Yue W, Lei X, Ni B, Wang X, Jin H, Hao X*, Lin J*, Chen Q*. Natural diterpenoid compound elevates expression of Bim protein, which interacts with antiapoptotic protein Bcl-2, converting it to proapoptotic Bax-like molecule. The Journal of Biological Chemistry 2012, 287(2):1054-1065.( IF=4.651,他引33)

24) Zhao L#, Zhu Y#, Wang D, Chen M, Gao P, Xiao W, Rao G, Wang X, Jin H, Xu L, Sui N, Chen Q*. Morphine induces Beclin 1- and ATG5-dependent autophagy in human neuroblastoma SH-SY5Y cells and in the rat hippocampus. Autophagy 2010, 6(3):386-394. (IF=6.6643,他引83)

25) Zhu Y#, Zhao L, Liu L, Gao P, Tian W, Wang X, Jin H, Xu H, Chen Q*. Beclin 1 cleavage by caspase-3 inactivates autophagy and promotes apoptosis. Protein & Cell 2010, 1(5):468-477. (IF=3.22,他引264)

朱玉山

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