杨雪/沈月全团队发表全长钙敏感受体CaSR的激活和变构调节机制的文章

发布者:吝春红作者:沈月全发布时间:2021-06-07浏览次数:10

钙敏感受体(CaSR)属于C家族的G蛋白偶联受体(GPCR),可以感知细胞外Ca2+浓度的细微变化。CaSR的异常表达和受体活性改变将导致许多疾病,例如I型家族性低尿钙性高血钙症(FHH1),新生儿严重甲状旁腺功能亢进症(NSHPT),I型常染色体显性遗传性低钙血症(ADH1)和哮喘

202164日,南开大学杨雪/沈月全团队Science Advances杂志上发表了题为Structural basis for activation and allosteric modulation of full-length calcium-sensing receptor的文章,该研究运用冷冻电镜的方法解析了四种不同条件下(激活态、负变构调节态、正变构调节态以及失活)的全长CaSR的结构。结合功能实验,他们发现,失活态的CaSR处于开放状态Ca2+色氨酸可以CaSR的捕蝇草结构域(VFT结合,从而引起VFT结构关闭并进一步诱导CaSR的半胱氨酸富集区(CR)和七次跨膜螺旋结构域(7TMD)彼此靠近,从而激活全长的CaSR分子负变构调节剂药物可以继续结合激活态的7TMD诱导不同的7TMD结构域界面相互作用的新模式正变构调节剂药物结合激活态的7TMD后,继续保持相似的7TMD结构域界面

 


全长钙敏感受体的四种构象态

全长ggCaSR-active的高分辨率结构基础上,他们属于五种临床疾病的305错义突变定位到结构中,创建了疾病突变位点的热点图。相关疾病的药物开发和治疗提供指导

钙敏感受体错义突变导致的疾病热点分布图

南开大学药物化学生物学国家重点实验室的杨雪副研究员和沈月全教授为本文的共同通讯作者,南开大学生命科学学院博士研究生温天蕾为本文的第一作者。该工作冷冻电镜数据采集于浙江大学冷冻电镜中心。