Th17细胞是一群分泌白介素17(IL-17)的T细胞,需要被白介素6(IL-6)和转化生长因子beta(TGFb)共同诱导分化来产生。这群细胞在宿主防御、炎症和自身免疫中扮演着非常重要的角色。了解这群细胞的产生机制对于治疗疾病有着重大意义。
近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究者们发现了导致这群细胞产生的关键分子开关，并发表在最新一期的Nature杂志。
在正常情况下，T细胞在没有TGFb的条件下并不能分化成Th17细胞。而这篇报道的研究者们发现，缺失Smad4基因的小鼠T细胞可以在没有TGFb的情况下产生Th17，证明了SMAD4对Th17细胞的产生起着决定性的抑制作用。进而发现SMAD4蛋白是通过直接结合在Rorc基因上来调控Th17细胞的产生。
“这看起来本应该是一个简单的故事，但是当我试着在有和没有TGFb的条件下做了回补SMAD4的实验，却发现SMAD4只能在没有TGFb的情况下抑制Th17”。文章的第一作者张松说，“我盯着这个结果看了一整天，然后提出一个大胆的假想，或许TGFb的作用就是为了去除SMAD4对Th17细胞分化的抑制”
随后一系列的实验鉴定出了一个此前从未在T细胞中被研究过的关键蛋白SKI。并证明了SKI结合在SMAD4蛋白上，通过组蛋白去乙酰化方式发挥对Rorc基因的抑制作用。而TGFb信号则通过降解SKI的方式来消除这个复合物的抑制作用从而导致Th17的产生。“好比孙悟空(Rorc基因)被压在五指山(SMAD4)下，实际上真正发挥抑制功能的是贴在山上的如来的神符(SKI)，而唐僧(TGFb)的作用则是去除神符(SKI)来释放孙悟空(Rorc基因)从而走上取经之路(Th17分化)”张松在美国国家多发性硬化症协会的一场报告中形象的解释道。
长期以来人们一直没有明白为什么TGFb对Th17细胞的产生是必需的。SKI/SMAD4复合物及其作用方式的发现为此提供了一个重要的机理解释。此外更具意义的是，通过对SKI和SMAD4的人为调控，在小鼠的自身免疫病模型中能够有效控制疾病的发生，表明了此研究提供了潜在的分子靶点用于治疗Th17相关的一系列疾病。
文章的第一作者张松和通讯作者万谊松均为南开大学校友。万谊松老师目前为美国北卡罗来纳大学教堂山分校终身教职副教授。
