部分研究成果
方向1. 技术创新：研发抗体和溶瘤病毒创新生物技术平台
(1) Y Wang, et al. High-throughput functional screening for next-generation cancer immunotherapy using droplet-based microfluidics. Sci Adv. 2021; 7(24): eabe3839. Doi: 10.1126/sciadv.abe3839. 独立通讯
构建了基于微流控平台的百万级通量功能抗体筛选体系，成功实现对CD40激动剂抗体、OX40激动剂抗体与Her2×CD3双特异性T细胞衔接器的高效筛选，为免疫调节抗体及双特异性抗体的快速研发提供了关键技术支撑。
(2) Y Guo, et al. A SARS-CoV-2 neutralizing antibody with extensive Spike binding coverage and modified for optimal therapeutic outcomes. Nat Commun. 2021; 12(1): 2623. Doi: 10.1038/s41467-021-22926-2. 共同通讯
基于微流控技术从患者外周血中开展中和性抗体筛选，成功从新冠康复者体内分离中和抗体，并完成I期临床试验。
(3) Zhao Z, Yang Q, Liu X, et al. The crystal structure of coronavirus RBD-TMPRSS2 complex provides basis for the discovery of therapeutic antibodies. Nat Commun. 2025; 16(1): 6636. Doi: 10.1038/s41467-025-62023-2. 共同通讯
基于噬菌体展示与酵母展示技术的抗体发现及亲和力成熟平台。
(4) Du M, Li N, Li T, et al. Chimeras co-targeting antigens and FcγRIIb trigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates. Nat Commun. 2025; 17(1): 514. Doi: 10.1038/s41467-025-67207-4. 最后通讯
发展了基于双特异性抗体的LYTAC技术体系，系统揭示了决定其药效发挥与体内半衰期的关键调控机制，为该类靶向降解药物的理性设计与优化奠定了重要理论基础。
(5) Chen D, Zhao Y, Li M, et al. A general Fc engineering platform for the next generation of antibody therapeutics. Theranostics. 2021; 11(4): 1901-1917. Doi: 10.7150/thno.51299. 最后通讯
整合蛋白工程与糖工程双重改造技术，构建了高效的抗体Fc工程专用平台。基于该平台筛选获得功能优化的Fc片段，并精准应用于Her2、CD20、CD40等多款靶向抗体，显著提升了抗体的生物学功能。
(6) Li N, Gong N, Duan B, et al. Reduction of circulating IgE and allergens by a pH-sensitive antibody with enhanced FcγRIIb binding. Mol Ther. 2024; 32(10): 3729-3742. Doi: 10.1016/j.ymthe.2024.08.029. 共同通讯
(7) J Zhao, et al. Single-cell data-driven design of armed oncolytic virus to boost cooperative innate-adaptive immunity against cancer. Mol Ther. 2025; 33(2): 703-722. Doi: 10.1016/j.ymthe.2024.12.017. 最后通讯
理性设计改造溶瘤病毒：阐明肿瘤微环境中T细胞浸润与活化、巨噬细胞极化及树突状细胞成熟是调控溶瘤病毒抗肿瘤效果的三大关键因素，并据此优化溶瘤病毒携带的外源基因及其组合。
(8) Zhang L, Wang W, Wang R, et al. Reshaping the Immune Microenvironment by Oncolytic Herpes Simplex Virus in Murine Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Mol Ther. 2021; 29(2): 744-761. Doi: 10.1016/j.ymthe.2020.10.027. 共同通讯
基于CRISPR/Cas9编辑溶瘤病毒，并首次通过单细胞转录组测序剖析其对肿瘤微环境的影响机制。
(9) R Wang, et al. CD40L-armed oncolytic herpes simplex virus suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma by facilitating the tumor microenvironment favorable to cytotoxic T cell response in the syngeneic mouse model. J Immunother Cancer. 2022; 10(1): e003809. Doi: 10.1136/jitc-2021-003809. 共同通讯
DC成熟是溶瘤病毒激活抗肿瘤免疫的“启动开关”。
(10) Li Y, Zhang H, Wang R, et al. Tumor Cell Nanovaccines Based on Genetically Engineered Antibody-Anchored Membrane. Adv Mater. 2023;35(13):e2208923. Doi: 10.1002/adma.202208923. 共同通讯
(11) H Zhang, et al. Autocrine selection of a GLP-1R G-protein biased agonist with potent antidiabetic effects. Nat Commun. 2015; 1(6): 8918.1. Doi: 10.1038/ncomms9918. 第一作者
首次报道偏向型GLP-1R激动剂，为药物研发提供了新方向，基于该理论，多款偏向性GLP‑1RA已获批上市，如礼来Tirzepatide（替尔泊肽）、先为达Ecnoglutide（埃诺格鲁肽）。
方向2.新药研发：研发低亲和力OX40抗体、CLL1 CAR-T以及溶瘤病毒等多款候选生物药。
(1) Zhao J, Zhang D. et al. HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering. J Immunother Cancer. 2026. 最后通讯
研发低亲和力OX40激动剂抗体，是全球首款进入临床试验阶段的低亲和力OX40激动剂抗体，明确了该类抗体兼具更优异的激动剂活性与调节性T细胞清除能力的作用机制，修正了抗体设计领域中“亲和力等同于药效”的传统设计思路。
(2) X Jin, et al. First-in-human phase I study of CLL-1 CAR-T cells in adults with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2022; 15(1): 88. Doi: 10.1186/s13045-022-01308-1. 共同通讯
靶向CLL1的CAR-T细胞疗法在复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者中展现出显著疗效。
(3) Zhang X, Lu W, Zhang W, et al. Updated data of CLL1 CAR-T cell therapy in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2025; 18(1): 112. Doi: 10.1186/s13045-025-01764-5. 共同通讯
(4) K Ye, et al. An armed oncolytic virus enhances the efficacy of tumor-infiltrating lymphocyte therapy by converting tumors to artificial antigen-presenting cells in situ. Mol Ther. 2022; 30(12): 3658-3676. Doi: 10.1016/j.ymthe.2022.06.010. 最后通讯
提出“OX40激动剂/IL-12武装溶瘤病毒将肿瘤细胞原位重编程为人工抗原呈递细胞”的策略，该策略对应专利已转让至国药集团，并申报临床试验。
方向3.机制创新：解析生物药耐药机制，提出肿瘤和感染治疗新策略。
(1) Liu Y, Zhao J, et al. Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-Derived IFNγ Elicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy. Cell Rep Med. 2026; Doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102699. 独立通讯
针对OX40激动剂抗体临床应答率偏低的瓶颈，揭示NOS2⁺肿瘤杀伤性巨噬细胞是决定其疗效的关键免疫亚群，阐明了该亚群的核心功能与分子调控机制，为优化OX40抗体联合用药策略提供了理论依据。
(2) Li F, Chen J, Li Y, et al. Oncolytic virus-induced IL-1β+ monocyte-IL-6+ CAF axis suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity in pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2025; 13(11): e013175. Doi: 10.1136/jitc-2025-013175. 独立通讯
溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞释放DAMPs/PAMPs，经TLR4/AIM2通路诱导单核细胞分泌IL-1β，进而激活CAF产生IL-6；IL-6可抑制树突状细胞成熟并阻断T细胞活化，构成一条关键的溶瘤病毒免疫抵抗通路。而CD40激动剂联合FLT3L或IL-6中和抗体，能够恢复引流淋巴结中DC的成熟与功能，重新激活适应性免疫，从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤效果。
(3) Liu S, Li F, Ma Q, et al. OX40L-Armed Oncolytic Virus Boosts T-cell Response and Remodels Tumor Microenvironment for Pancreatic Cancer Treatment. Theranostics. 2023; 13(12): 4016-4029. Doi: 10.7150/thno.83495. 共同通讯
在溶瘤病毒抗肿瘤治疗过程中，胰腺癌肿瘤微环境内CAFs来源的IL-6可驱动肿瘤浸润巨噬细胞向免疫抑制型M2样肿瘤相关巨噬细胞极化，IL-6中和抗体与抗PD-1免疫检查点抗体的联合应用，能够显著提升溶瘤病毒在胰腺癌小鼠模型中的抑瘤效果，为胰腺癌临床治疗提供了联合治疗新策略。
(4) Peng X. et al. Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection. Cell Rep Med. 2025; 6(11): 102458. Doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102458. 共同通讯
揭示T细胞功能失调与SFTS患者死亡的显著关联，评估了不同免疫检查点抗体并设计了一种靶向病毒包膜糖蛋白Gn的双特异性T细胞衔接器，为SFTS治疗提供新策略。
