疼痛是一种生物体的警告信号，一般由环境因素激活的伤害感受器探测，并通过机械力敏感通道开放来实现信号传导，例如2021年获得诺贝尔奖的Piezo机械力通道，不仅传导触觉，而且与机械力触感痛有关。2020年3月加拿大科学家发现了一个新型离子通道，命名为TACAN，可以感知日常生活中的急性机械性疼痛，例如锤子砸到手指上引发的痛觉。2021年5月，美国科学家进一步利用大鼠模型发现TACAN在炎症产生的机械性痛觉中发挥作用，但是在化疗诱导的机械性痛觉中不起作用。然而，2021年8月在Elife同一期杂志上，美国洛克菲勒大学2003年诺贝尔奖得主Roderick Mackinnon课题组，美国德克萨斯西南研究中心Youxing Jiang课题组，中科院生物物理所刘振峰课题组/赵岩课题组/清华大学肖百龙课题组背靠背发表了三篇文章，他们解析了TACAN的冷冻电镜结构，并一致认为TACAN可能是一个辅酶A结合蛋白而非机械敏感性离子通道。2021年8月，西湖大学闫浈课题组解析了TACAN不同异构体的冷冻电镜结构，在Cell Discovery杂志上发表文章，认为TACAN生物学功能可能是脂代谢过程中的酶。这些三维结构基础上的文章挑战TACAN作为离子通道的生物学功能，但是遗憾的是，也未能提供强有力证据来确定TACAN的真实生物学功能。
2022年3月1日，南开大学沈月全/杨雪团队在Cell Reports杂志上发表了题为Cryo-EM structure of the human TACAN channel in a closed state的文章，该研究运用冷冻电镜技术解析了TACAN蛋白在静息状态下的三维结构，并结合电生理实验和分子动力学模拟的方法确定了TACAN蛋白的离子传导路径以及可能的机械门控机制。
图1 TACAN蛋白的冷冻电镜结构
分析TACAN的冷冻电镜结构，该团队发现TACAN二体的组装和另外一个机械力敏感通道OSCA（植物渗透压敏感机械力通道）二体存在着很大的相似性。对TACAN进行分子动力学模拟发现：在静息状态下，水分子不能在蛋白内外两侧形成连续的通路，表明此时的TACAN处于关闭状态；在分子动力学模拟系统中施加磷脂双分子层的拉力达到35 mN/m时，水分子可以从TACAN单体的中间孔道通过，并在磷脂双分子层内外两侧形成连续的通路。其中，氨基酸M207，F223以及N165三个氨基酸残基组成孔道的限制性区域。利用电生理技术测量电流发现，在响应膜张力的时候，野生型TACAN的电流变化幅度并不明显；然而，门控氨基酸M207突变体的电流在响应膜张力以后，增加了将近六倍。因此，该团队认为TACAN蛋白在静息状态下，处于一种关闭状态（这一点和其它课题组发表的结果类似），可能需要其他未知的辅助因子来帮助通道转变成另外一种状态（比如预激活状态），在感知机械力后，才能进一步转换成开放状态。这种双重锁定的机制和TACAN作为急性机械疼痛的生物学功能是相符合的。
图2 TACAN蛋白的可能激活机制
该团队目前所得到的研究结果支持TACAN是一种新型的机械力敏感的离子通道。可以预见将来会有更多的数据来进一步判断TACAN的确切生物学功能，更多、更广范围内的科学争论对于新型机械力敏感离子通道的发现和新型止痛药的开发会具有重要的意义。
南开大学药物化学生物学国家重点实验室的沈月全教授和杨雪副研究员为本文的共同通讯作者，南开大学生命科学学院博士研究生陈晓哲、王耀杰、博士后李洋为本文的共同第一作者。该工作冷冻电镜数据采集于浙江大学冷冻电镜中心。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00172-3
文章转自BioArt公众号
