铁死亡是一种近年来新发现的细胞程序性死亡形式，以铁依赖的脂质过氧化的积累为主要标志。铁死亡已被证实与氨基酸、脂质、过氧化物等多种代谢因素相关，多个代谢通路参与铁死亡的调控。然而，在铁死亡的早期，细胞如何应对并调控铁死亡的压力尚待研究。
2022年5月3日，南开大学生命科学学院陈佺教授和周军教授团队合作在Cell Discovery在线发表了题为“Dynamic O-GlcNAcylation coordinates ferritinophagy and mitophagy to activate ferroptosis”的研究成果。该研究发现，蛋白的O-GlcNAcylation修饰在铁死亡过程中发挥重要作用，揭示了铁死亡发生早期细胞应对铁死亡压力的调控机制。
研究人员发现，O-GlcNAcylation修饰作为细胞的营养和压力感受器，在铁死亡的压力下迅速升高；若用小分子抑制剂抑制或用siRNA敲低催化O-GlcNAcylation修饰的酶阻止修饰升高，会极大促进铁死亡的进程。进一步的研究发现，抑制O-GlcNAcylation修饰可以促进铁自噬，释放出储存在铁蛋白中的铁；大量释放的铁被转运至线粒体中作为缓冲，然而，降低O-GlcNAcylation修饰后，线粒体发生破碎，并进一步发生线粒体自噬，将线粒体中的铁释放出来，促进铁死亡的进程。
在进一步的研究中，研究人员发现细胞中存储铁的蛋白铁蛋白FTH具有O-GlcNAcylation修饰，发生修饰的位点在FTH的S179位。当S179发生突变，无法进行O-GlcNAcylation修饰后，FTH-S179A大大增加了和其自噬受体NCOA4的结合，被转运至溶酶体降解，释放出其中储存的铁，从而增强了细胞对铁死亡的敏感性。
总之，该研究聚焦于铁死亡压力下细胞应对铁死亡所采取的措施，揭示了铁死亡早期细胞的应对机制，扩展了铁死亡的调控网络。本研究对进一步应对铁死亡相关的疾病也有一定的指导意义。
南开大学生命科学学院博士后于凡和博士研究生张倩萍为本研究的并列第一作者，陈佺教授和周军教授为并列通讯作者。
论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9065108/
