脂类分子是细胞膜系统的主要组成部分，同时通过代谢为细胞的生命活动提供能量，还可以作为信号分子参与细胞的信号转导，调控细胞的生命活动。线粒体是细胞内的能量工厂，也是脂类代谢的重要场所；脂类分子与线粒体的相互作用很大程度决定细胞代谢状态和细胞生命活动。不同脂类分子如何影响线粒体的稳态？线粒体如何感应不同脂类分子？这些问题的深入研究将有助于我们揭示代谢综合症和衰老相关疾病的发生机制，并为相关疾病的治疗提供新策略。
近日，南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室/细胞应答交叉科学中心的朱玉山教授、陈佺教授团队和南开大学药学院/药物化学生物学国家重点实验室的林建平教授团队合作在EMBO reports上发表了题为“Saturated fatty acids increase LPI to reduce FUNDC1 dimerization and stability and mitochondrial function”的研究论文。研究发现饱和脂肪酸代谢中的中间代谢产物——溶血磷脂酰肌醇LPI能够通过影响FUNDC1的同源二聚体结构来影响其稳定性，最终导致线粒体功能的改变。
研究团队观察到饱和脂肪酸-棕榈酸(PA, Palmitic Acid)可以通过调控线粒体融合相关蛋白的水平变化来影响线粒体形态，而不饱和脂肪酸则能拮抗PA对线粒体的损伤。进一步的分析发现PA通过影响线粒体自噬的受体蛋白—FUNDC1的蛋白稳定性发挥作用；通过脂质代谢通路的分析和脂质谱学检测，研究团队鉴定到PA代谢产生的溶血磷脂酰肌醇LPI是调控FUNDC1蛋白稳定性和线粒体稳态的关键分子。通过计算机蛋白结构模拟和分子对接发现并证实FUNDC1在体内存在同源二聚体形式，而LPI能够直接结合FUNDC1的同源二聚体，并促使其解离成单体。单体形式的FUNDC1分子降低了与HDAC3的结合能力，导致被Tip60进行K104位点的乙酰化修饰；乙酰化修饰的FUNDC1更容易同其E3泛素化连接酶MARCH5结合，进而被泛素化降解。
该研究发现了线粒体自噬的受体蛋白FUNDC1通过同源二聚体和可逆的乙酰化的方式调节自身的稳定性。非酒精性脂肪肝炎的罪魁祸首之一饱和脂肪酸PA能够通过溶血磷脂酰肌醇LPI抑制FUNDC1的同源二聚体形成来调控FUNDC1的稳定性及线粒体功能。这些结果显示非酒精性脂肪肝炎的发生发展可能与线粒体质量稳态相关，而溶血磷脂酰肌醇LPI可能是一个重要的信号分子，这为将来的药物研究提供了新的思路。
南开大学生命科学学院博士研究生陈林波为本论文的第一作者，朱玉山教授，陈佺教授和林建平教授为共同通讯作者，中国科学院遗传与发育研究所税光厚研究员团队为本研究提供了脂质谱检测及分析，徐州医科大学刘泳教授团队为本研究的线粒体功能检测提供了帮助，该项目研究得到科技部和国家自然科学基金委资金的资助。
论文链接：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/embr.202254731
